Los investigadores descubrieron cómo el ácido valproico, un medicamento comúnmente utilizado para tratar la epilepsia, las migrañas y el trastorno bipolar, causa defectos de nacimiento cuando se toma durante el embarazo.
Los investigadores determinaron que el ácido valproico evita que las células del sistema nervioso se desarrollen y dividan adecuadamente
Cuando se usa durante el embarazo, el fármaco valproico
” data-gt-translate-attributes=”[{“atributo=””>ácido[{“attribute=””>acid, que se utiliza para tratar el trastorno bipolar, las migrañas y la epilepsia, puede provocar anomalías congénitas. Ahora, una investigación publicada recientemente en la revista PLoS Biology por Bill Keyes del Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular, Francia, y sus asociados brinda una explicación de por qué: el ácido valproico (VPA) hace que ciertas células del sistema nervioso en desarrollo entren en una condición conocida como la senescencia, que les impide crecer y dividirse adecuadamente.
El VPA se usa con frecuencia para tratar una variedad de enfermedades. Sin embargo, desde su primer uso, ha habido muchos casos de mujeres embarazadas que usan VPA que dan a luz a niños que tenían anomalías congénitas como espina bífida, cambios faciales y malformaciones cardíacas. Un tercio de los recién nacidos expuestos también desarrollan deterioro cognitivo y trastorno del espectro autista.
Tres embriones de ratón, representativos del estudio que describe cómo el fármaco teratogénico ácido valproico puede causar anomalías congénitas en el desarrollo neurológico de los ratones, incluidas la microcefalia y la exencefalia. El embrión de la izquierda es un embrión normal, sin exposición al ácido valproico. El embrión del medio es más pequeño y tiene microcefalia, mientras que el embrión de la derecha presenta exencefalia. El embrión del medio y el de la derecha fueron expuestos al ácido valproico. Crédito: Muriel Rhinn (CC-BY 4.0)
Keyes y sus colegas examinaron la exposición embrionaria al VPA en el nuevo estudio mediante el uso de organoides humanos (colecciones tridimensionales de células humanas generadas en el laboratorio) y ratones. Descubrieron que las células neuroepiteliales, que son las células madre que dan origen al sistema nervioso central, experimentan senescencia celular como resultado del VPA. Los investigadores también identificaron a p19Arf como la molécula específica que causó esta senescencia inducida por VPA. Aunque la exposición al VPA durante el embarazo todavía provocaba otras anomalías, los científicos descubrieron que ya no producía microcefalia (un tamaño de cabeza pequeño) ni alteraciones en los patrones de expresión génica relacionados con el trastorno del espectro autista en ratones a los que les faltaba el gen p19Arf.
El ácido valproico se usa para tratar la fase maníaca del trastorno bipolar, las convulsiones y las migrañas. Este medicamento recetado tiene varias marcas, incluidas Depakene, Depakote, Depakote DR, Depakote ER, Depakote Sprinkles, Stavzor y Alti-Valproic.
El trabajo es uno de los primeros en asociar la senescencia celular con defectos de desarrollo, dicen los autores. “En general, el descubrimiento de que la activación atípica de la senescencia en el embrión puede perturbar el desarrollo plantea la intrigante posibilidad de que también pueda contribuir a defectos en contextos de desarrollo más allá de los que estudiamos aquí”.
Muriel Rhinn, la primera autora del estudio, agrega: “Si bien la senescencia celular se ha asociado durante mucho tiempo con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, ahora demostramos que la inducción aberrante de la senescencia también puede contribuir a los defectos del desarrollo. Dado que el ácido valproico está fuertemente relacionado con los defectos cognitivos y el trastorno del espectro autista, este estudio ahora presenta un vínculo emocionante con la senescencia, lo que respalda la necesidad de estudios adicionales”.
Este estudio fue financiado por subvenciones de La Fondation pour la Recherche Medicale (FRM) (AJE20160635985), Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer (PJA20181208104), IDEX Attractivité – Universidad de Estrasburgo (IDEX2017), La Fondation Schlumberger pour l’Education et la Recherche FSER 19 (Año 2018)/FRM, Agence Nationale de la Recherche (ANR) (ANR-19-CE13-0023-03) y Ligue Contre le Cancer (todos para WMK). IZB recibió el apoyo de una beca de cuarto año de la Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer y un Ph.D. beca de INSERM y Conseil Regional Grand-Est. AK fue apoyado por una beca de Eur IMCBiO. El trabajo también contó con el apoyo de una subvención institucional del IGBMC, ANR-10-LABX-0030-INRT, un fondo estatal francés administrado por la Agence Nationale de la Recherche en el marco del programa Investissements d’Avenir ANR-10-IDEX-0002 -02. La secuenciación fue realizada por la plataforma GenomEast, miembro del consorcio “France Génomique” (ANR-10-INBS-0009). Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.
Referencia: “La inducción aberrante de la senescencia celular mediada por p19Arf contribuye a los defectos del desarrollo neurológico” por Muriel Rhinn, Irene Zapata-Bodalo, Annabelle Klein, Jean-Luc Plassat, Tania Knauer-Meyer y William M. Keyes, 14 de junio de 2022, PLoS Biology.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3001664
