El ejercicio regular en cinta rodante redujo significativamente la agregación y la propagación de alfa-sinucleína en el cerebro, un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson, evitó la neurodegeneración y disminuyó los déficits motores en un modelo de ratón con Parkinson, mostró un estudio.
Se descubrió que estos beneficios están asociados con la activación de una proteína receptora llamada receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa) en el cerebro. Se sabe que el receptor activa genes que promueven el crecimiento, la maduración y la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas, que se pierden progresivamente en la enfermedad de Parkinson.
Además, el fenofibrato, un medicamento que generalmente se usa para reducir el colesterol y otras moléculas grasas en la sangre y que se sabe que activa PPAR-alfa, resultó en beneficios similares a los del ejercicio en cinta rodante en el modelo de ratón.
Estos hallazgos sugieren que el ejercicio regular en una caminadora o los medicamentos que activan PPAR-alfa, como el fenofibrato, podrían tener efectos beneficiosos en las personas con Parkinson, anotaron los investigadores.
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“Estamos muy entusiasmados con los resultados”, dijo Kalipada Pahan, PhD, autora principal del estudio y profesora de ciencias neurológicas, bioquímica y farmacología en el Centro médico de la Universidad RUSH, Illinois, en un comunicado de prensa de la universidad.
“Nuestra esperanza es que podamos usar esto como un punto de partida para aumentar nuestra capacidad de ayudar a los pacientes de Parkinson a manejar sus síntomas”, dijo Pahan, quien también es presidente de neurología de Floyd A. Davis en RUSH.
El estudio, “El ejercicio en cinta rodante reduce la propagación de α-sinucleína a través de PPARα”, se publicó en Cell Reports.
Varias enfermedades neurodegenerativas están asociadas con la acumulación anormal y tóxica y la propagación de agregados de una proteína llamada alfa-sinucleína en el cerebro y la médula espinal. Conocidas como alfa-sinucleinopatías, estas afecciones incluyen el Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy (LBD) y la atrofia multisistémica (MSA).
“Sin embargo, hasta ahora, no ha habido una terapia efectiva disponible para prevenir [alpha-synuclein] extendiéndose en los cerebros humanos de [alpha-synucleinopathies]”, escribieron los investigadores.
Cada vez hay más evidencia que respalda un vínculo entre la actividad física y la salud del cerebro, ya que el ejercicio regular ayuda a retrasar el envejecimiento del cerebro y las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson.
Los datos del ensayo de fase 2 también mostraron que el entrenamiento en cinta rodante de alta intensidad fue más efectivo para prevenir el empeoramiento de la función motora en pacientes con Parkinson que un programa de intensidad moderada. Un ensayo de fase 3, llamado SPARX3 (NCT04284436), ahora confirma estos hallazgos. La inscripción permanece abierta en los sitios de América del Norte.
Pahan y su equipo observaron los efectos del ejercicio regular en cinta rodante en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson que produce A53T, una forma mutante de alfa-sinucleína conocida por formar grumos. Se sabe que estos ratones desarrollan una importante agregación de alfa-sinucleína específica de neuronas y deficiencias motoras a partir de los 7 u 8 meses de edad.
Los investigadores primero analizaron ratones con agregación temprana de alfa-sinucleína debido a la inyección de fibrillas preformadas (PFF) de la proteína en el cerebro de los animales a los 2 meses de edad.
Dos meses después, los ratones fueron sometidos a ejercicio en cinta rodante seis días a la semana durante dos meses. Las sesiones de ejercicio duraron 30 minutos e implicaron un aumento de la velocidad durante los dos meses.
Los resultados mostraron que el ejercicio regular en la cinta rodante redujo significativamente no solo la agregación de alfa-sinucleína, sino también su propagación a través del cerebro en estos ratones, en relación con ningún programa de ejercicio.
Los ratones sometidos al programa de cinta rodante también mostraron una pérdida significativamente reducida de neuronas dopaminérgicas o productoras de dopamina, y de dopamina y sus subproductos. La dopamina es un importante mensajero químico en el cerebro y su pérdida conduce a los síntomas motores y no motores característicos del Parkinson.
El entrenamiento en cinta rodante también se asoció con una reversión casi completa de los déficits motores en estos animales, lo que respalda aún más su capacidad para reducir tanto las características moleculares de la enfermedad como sus síntomas clínicos.
Se obtuvieron resultados similares en ratones A53T no inyectados con PFF (de 8 meses de edad) y el ejercicio en cinta rodante se vinculó adicionalmente con una restauración de la memoria espacial.
“El ejercicio en cinta rodante puede ser beneficioso en pacientes con EP, MSA y DCL”, escribieron los investigadores.
Pahan agregó que “comprender cómo la caminadora ayuda al cerebro es importante para desarrollar medicamentos asociados con la caminadora que puedan inhibir [alpha-synuclein-associated damage]proteger el cerebro y detener la progresión de las enfermedades con cuerpos de Lewy”.
Análisis posteriores mostraron que los efectos beneficiosos del programa de ejercicios estaban asociados con la activación de PPAR-alfa en las neuronas dopaminérgicas, que se vio afectada en el modelo de ratón.
Se sabe que esta proteína receptora activa genes implicados no solo en la supervivencia de estas neuronas, sino también en la degradación de los agregados proteicos, que es deficiente en casi todas las formas de alfa-sinucleinopatías.
De acuerdo, los investigadores detectaron aumentos significativos en los niveles de moléculas involucradas en la descomposición y el reciclaje de los agregados de proteínas, como TFEB, un regulador maestro de estos procesos.
Luego, el equipo evaluó si la activación de PPAR-alfa por sí sola era suficiente para suprimir la agregación y propagación de alfa-sinucleína.
Trataron a los ratones inyectados con PFF con fenofibrato, un conocido activador de PPAR-alfa. El medicamento se vende como Triglide, Antara y otras marcas para tratar niveles sanguíneos de moléculas grasas más altos de lo normal.
Un mes de tratamiento diario con fenofibrato resultó en beneficios similares a los de dos meses de ejercicio regular en cinta rodante.
“En conjunto, estos hallazgos establecen claramente que la activación de [PPAR-alpha] únicamente por su agonista fenofibrato es suficiente para reducir [alpha-synuclein-associated disease] y atenuar las características parkinsonianas en ratones”, escribieron los investigadores.
“Si tomar fenofibrato puede replicar los mismos efectos de correr en una caminadora, entonces sería un avance notable en el tratamiento de estos trastornos neurológicos devastadores”, dijo Pahan.
En particular, Forest Hills Lab está desarrollando FHL-301, un activador de PPAR-alfa, para el Parkinson. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. el año pasado para probarlo en un ensayo clínico de fase 2.
