El ejercicio es bien conocido por ayudar a las personas a perder peso y evitar subirlo. Sin embargo, la identificación de los mecanismos celulares que subyacen a este proceso ha resultado difícil debido a la gran cantidad de células y tejidos involucrados.
En un nuevo estudio en ratones que amplía la comprensión de los investigadores sobre cómo el ejercicio y la dieta afectan al cuerpo, investigadores del MIT y de la Escuela de Medicina de Harvard han mapeado muchas de las células, genes y vías celulares que se modifican con el ejercicio o la dieta rica en grasas. Los hallazgos podrían ofrecer objetivos potenciales para medicamentos que podrían ayudar a mejorar o imitar los beneficios del ejercicio, dicen los investigadores.
“Es extremadamente importante comprender los mecanismos moleculares que impulsan los efectos beneficiosos del ejercicio y los efectos perjudiciales de una dieta alta en grasas, para que podamos comprender cómo podemos intervenir y desarrollar medicamentos que imiten el impacto del ejercicio en todo el mundo. múltiples tejidos”, dice Manolis Kellis, profesor de ciencias de la computación en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard.
Los investigadores estudiaron ratones con dietas altas en grasas o normales, que eran sedentarios o tenían la oportunidad de hacer ejercicio cuando quisieran. Usando la secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores catalogaron las respuestas de 53 tipos de células que se encuentran en el músculo esquelético y dos tipos de tejido graso.
“Uno de los puntos generales que encontramos en nuestro estudio, que es abrumadoramente claro, es cómo las dietas ricas en grasas impulsan a todas estas células y sistemas de una manera, y el ejercicio parece impulsarlos casi a todos en la dirección opuesta”. dice Kellis. “Dice que el ejercicio realmente puede tener un efecto importante en todo el cuerpo”.
Kellis y Laurie Goodyear, profesora de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard e investigadora principal en el Centro de Diabetes Joslin, son las autoras principales del estudio, que aparece hoy en la revista Cell Metabolism. Jiekun Yang, científico investigador en MIT CSAIL; Maria Vamvini, instructora de medicina en el Centro de Diabetes Joslin; y Pasquale Nigro, instructor de medicina en el Joslin Diabetes Center, son los autores principales del artículo.
Los riesgos de la obesidad
La obesidad es un problema de salud creciente en todo el mundo. En los Estados Unidos, más del 40 por ciento de la población se considera obesa y casi el 75 por ciento tiene sobrepeso. El sobrepeso es un factor de riesgo para muchas enfermedades, incluidas las enfermedades cardíacas, el cáncer, la enfermedad de Alzheimer e incluso enfermedades infecciosas como el Covid-19.
“La obesidad, junto con el envejecimiento, es un factor global que contribuye a todos los aspectos de la salud humana”, dice Kellis.
Hace varios años, su laboratorio realizó un estudio sobre la región del gen FTO, que se ha relacionado fuertemente con el riesgo de obesidad. En ese estudio de 2015, el equipo de investigación descubrió que los genes en esta región controlan una vía que hace que las células grasas inmaduras llamadas adipocitos progenitores se conviertan en células que queman grasa o células que almacenan grasa.
Ese hallazgo, que demostró un claro componente genético de la obesidad, motivó a Kellis a comenzar a analizar cómo el ejercicio, una intervención conductual bien conocida que puede prevenir la obesidad, podría actuar sobre los adipocitos progenitores a nivel celular.
Para explorar esa pregunta, Kellis y sus colegas decidieron realizar la secuenciación del ARN de una sola célula de tres tipos de tejido: músculo esquelético, tejido adiposo blanco visceral (que se encuentra alrededor de los órganos internos, donde almacena grasa) y tejido adiposo blanco subcutáneo (que se encuentra debajo de la piel y principalmente quema grasa).
Estos tejidos procedían de ratones de cuatro grupos experimentales diferentes. Durante tres semanas, dos grupos de ratones recibieron una dieta normal o una dieta alta en grasas. Durante las siguientes tres semanas, cada uno de esos dos grupos se dividió en un grupo sedentario y un grupo de ejercicio, que tenía acceso continuo a una caminadora.
Al analizar los tejidos de esos ratones, los investigadores pudieron catalogar de manera integral los genes que se activaron o suprimieron mediante el ejercicio en 53 tipos de células diferentes.
Los investigadores encontraron que en los tres tipos de tejido, las células madre mesenquimales (MSC) parecían controlar muchos de los efectos inducidos por la dieta y el ejercicio que observaron. Las MSC son células madre que pueden diferenciarse en otros tipos de células, incluidas las células grasas y los fibroblastos. En el tejido adiposo, los investigadores encontraron que una dieta alta en grasas modulaba la capacidad de las MSC para diferenciarse en células que almacenan grasa, mientras que el ejercicio revertía este efecto.
Además de promover el almacenamiento de grasa, los investigadores descubrieron que una dieta rica en grasas también estimulaba a las MSC a secretar factores que remodelan la matriz extracelular (MEC), una red de proteínas y otras moléculas que rodean y dan soporte a las células y tejidos del cuerpo. Esta remodelación de ECM ayuda a proporcionar estructura para las células de almacenamiento de grasa agrandadas y también crea un entorno más inflamatorio.
“A medida que los adipocitos se sobrecargan con lípidos, hay una cantidad extrema de estrés y eso provoca una inflamación de bajo grado, que es sistémica y se conserva durante mucho tiempo”, dice Kellis. “Ese es uno de los factores que contribuye a muchos de los efectos adversos de la obesidad”.
efectos circadianos
Los investigadores también encontraron que las dietas ricas en grasas y el ejercicio tenían efectos opuestos en las vías celulares que controlan los ritmos circadianos, los ciclos de 24 horas que gobiernan muchas funciones, desde el sueño hasta la temperatura corporal, la liberación de hormonas y la digestión. El estudio reveló que el ejercicio aumenta la expresión de genes que regulan estos ritmos, mientras que una dieta rica en grasas los suprime.
“Se han realizado muchos estudios que muestran que cuando comes durante el día es extremadamente importante en la forma en que absorbes las calorías”, dice Kellis. “La conexión con el ritmo circadiano es muy importante y muestra cómo la obesidad y el ejercicio, de hecho, están afectando directamente ese ritmo circadiano en los órganos periféricos, lo que podría actuar sistémicamente en los relojes distales y regular las funciones de las células madre y la inmunidad”.
Luego, los investigadores compararon sus resultados con una base de datos de genes humanos que se han relacionado con rasgos metabólicos. Descubrieron que dos de los genes del ritmo circadiano que identificaron en este estudio, conocidos como DBP y CDKN1A, tienen variantes genéticas que se han asociado con un mayor riesgo de obesidad en humanos.
“Estos resultados nos ayudan a ver los valores de traslación de estos objetivos y cómo podríamos enfocarnos potencialmente en procesos biológicos específicos en tipos de células específicos”, dice Yang.
Los investigadores ahora están analizando muestras de intestino delgado, hígado y tejido cerebral de los ratones en este estudio, para explorar los efectos del ejercicio y las dietas altas en grasas en esos tejidos. También están realizando trabajos con voluntarios humanos para tomar muestras de sangre y biopsias y estudiar las similitudes y diferencias entre la fisiología humana y la de los ratones. Esperan que sus hallazgos ayuden a guiar a los desarrolladores de fármacos en el diseño de medicamentos que puedan imitar algunos de los efectos beneficiosos del ejercicio.
“El mensaje para todos debería ser comer una dieta saludable y hacer ejercicio si es posible”, dice Kellis. “Para quienes esto no es posible, por el bajo acceso a alimentos saludables, o por discapacidades u otros factores que les impiden hacer ejercicio, o simplemente por falta de tiempo para llevar una alimentación sana o un estilo de vida saludable, lo que dice este estudio es que ahora tenemos un mejor manejo de las vías, los genes específicos y los procesos moleculares y celulares específicos que deberíamos estar manipulando terapéuticamente”.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y el Centro de Investigación Novo Nordisk en Seattle.
